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從事科研工作“貴在堅持”，也“貴在應變”。單克隆抗體靶向藥物研究，即使在國際上曾一度出現低潮的時候，甄永蘇也不言放棄，終于在研制小型、高效的抗體靶向藥物中作出新的貢獻。

情系醫藥研究

甄永蘇，1931年11月10日生于廣東臺山市（原臺山縣）公益埠（鎮）。祖籍廣東開平市（原開平縣）?沖鄉龍鳳里。父親甄兆仁是在新昌和公益兩地開業的牙科醫生。因醫術高超，樂善好施，在故鄉聲名遠播。母親余瑞英善良淳樸，勤儉持家。他的父母重視教育，節衣縮食供孩子讀書，三兒三女都接受了高中以上教育。

1938年，甄永蘇上小學了。但是日本侵華的戰火，已經燃到他的家鄉。日寇飛機常來轟炸，不能正常上課。家鄉臨近敵占區，鬼子一來掃蕩，老百姓就四處逃難。顛沛流離中，父母想盡一切辦法讓孩子們上學讀書。甄永蘇小學6年5易學校。他至今記得這5所小學是：公益公理小學、大江來安小學、公益如柏小學、?沖大塘基小學、新昌中心小學。由此他從小就期盼祖國強大，不再受人欺辱，讀書救國的志向油然而生。

1943年秋天，他考入臺山縣風采中學讀初中一年級。翌年5月，盤踞江門市的日寇再次掃蕩并長期占領臺山、開平等地。年底全家遷往恩平縣城避難。1945年春，進入“恩平縣立中學”讀初中二年級上學期。5月，日寇侵犯恩平，全家逃難至鄉下，再度停學。8月，日本投降了，全家返回故鄉臺山縣新昌（現屬開平），他回到“風采中學”讀初中二年級的下學期。在戰亂頻仍的日子里，他始終沒有放松學業，而是抓緊時間，努力學習，堅持把缺失的功課補回來。

1946年秋天，甄永蘇考入在臺山縣公益埠的廣東省立越華中學讀高中。此時，他對于自然科學產生了濃厚的興趣。同時受父親和在廣州中央醫院從醫的大哥甄進穩的影響，立志習醫。1949年8月，他在廣州參加了國立中山大學的入學考試。天道酬勤，夢想成真。那一年中山大學醫學院考試僅僅錄取了32名�！敖鸢耦}名”登在了當時廣州的聯合報、大光報上。這年11月，廣州解放。年底，甄永蘇開始了醫學院的學習生活。

中山大學的前身是孫中山先生創立于1924年的國立廣東大學。為紀念這位世紀偉人，1926年更名為國立中山大學。新中國成立后，在著名醫學教育家柯麟的帶領下，中山醫學院建立了完善的現代醫學教育體系，教學、科研和醫療取得了長足的發展，經與嶺南大學醫學院及廣州光華醫學院合并，成為華南地區最高醫學學府和衛生部所屬的六所全國重點醫學院校之一，擁有一批在國內外醫學界頗有聲望的大師、名家。學校發展，大師云集，使甄永蘇這一代成為最幸運的莘莘學子。

在這所久負盛名的醫科學校，學生多數來自廣州市的名牌中學，而他來自“鄉下”，但他心無旁騖，發憤圖強。一年過去了，他以優異的成績贏得了老師和同學的尊重。那時他對基礎課、臨床課都有濃厚的興趣，特別對病理學與藥理學情有獨鐘,還成為了病理學課代表。病理系主任梁伯強教授是本專業的泰斗級人物，與北京協和醫學院的胡正祥教授齊名，素有“南梁北胡”之美譽，從學養到人格，似燈塔和雨露影響著一代代學生。至今甄永蘇還記得老師的教誨：“人不是照著書本生病的，不要照搬書本去套病人；一定要通過觀察，對疾病進行分析與判斷�！睆娬{實事求是，有就是有，沒有就是沒有，要靠自己仔細觀察，不能憑空想象。

病理系另一位對甄永蘇影響至深的是秦光煜教授。這位來自北京協和醫學院的大師，學識淵博，重視病理形態與病理生理相結合，經常將觀察到的病理形態改變，聯系功能變化，并廣泛引用文獻進行討論與分析，使同學對疾病的發生發展過程有一個較全面的了解和判斷。這讓甄永蘇領悟到：大量閱讀專業文獻，才能開闊視野，深化理解，學有所成。病理系還有一位在甄永蘇畢業前后，均有重要影響的老師楊簡教授，是這位老師引領他進入實驗腫瘤學研究的殿堂。

青霉素無疑是20世紀最偉大的藥物發明。它在二戰后期搶救治療傷病員中發揮了巨大的作用。戰后，青霉素的應用，更拯救了千萬人的生命。那時鏈霉素、氯霉素等各種抗生素也相繼問世。這些“神奇”的藥物深深震撼著甄永蘇：過去威脅患者生命的重癥如大葉性肺炎、腸傷寒、肺結核等，如今使用抗生素就能取得良好的療效。當時，他對醫藥科學的發展滿懷美好的愿景，他相信，今天難以醫治的疾病很快也會有好藥。因此藥理學也成為了他的最愛，時常伴隨在藥理系羅潛教授的身旁。

在中山大學醫學院的本科教育年代，在恩師的引領下，似乎于冥冥之中甄永蘇已經步入了病理、藥理、腫瘤的研究殿堂。

1954年，甄永蘇畢業分配到北京中央衛生研究院（中國醫學科學院前身）病理系。在這里與楊簡教授重逢。在楊簡教授和王蘅文教授的指導下，從事“局部神經對腫瘤發生發展的影響”課題研究。兩位老師是我國實驗腫瘤學的奠基人和開拓者，自然也成為甄永蘇步入科學殿堂的啟蒙者、引路人。在他們的指導下他學習實驗腫瘤研究的理論和方法學，建立實驗腫瘤模型以及掌握相關的技術方法，為日后開展抗腫瘤藥物研究奠定了堅實的基礎。

1956年1月，黨中央發出“向科學進軍”的號召，制定了要在12年內使一些最急需的學科（包括抗生素）接近國際先進水平的科學發展規劃。1958年中國醫學科學院抗菌素研究所成立。建所前，沈其震院長安排甄永蘇參加研究所的籌建，建所后負責抗腫瘤抗生素研究項目，成為腫瘤研究組（室）的負責人。

其實，早在建所之前的1955年，時任中央衛生研究院院長的沈其震教授，根據國際醫藥科學發展的趨勢，高瞻遠矚地作出了研究抗腫瘤抗生素的決策，并安排甄永蘇參與這個新課題。那一年開始，甄永蘇有機會在抗腫瘤抗生素研究的前沿開展工作。

抗生素研究和新藥開發

人類擺脫傳染病的威脅，主要歸功于抗生素的廣泛應用。抗生素是由微生物產生的活性物質，最著名的就是弗萊明發明青霉素的故事。20世紀40年代后期，看到青霉素、鏈霉素等抗生素在治療和控制感染性“重癥”的神奇作用，科學家們設想用抗生素治療被認為“絕癥”的腫瘤。從20世紀50年代開始，研究來源于微生物的抗腫瘤藥物，成為全世界備受關注的重大課題。

嶄新的世界性課題，預示著恢弘的前景也伴隨著無盡的難題。雖然甄永蘇從事過實驗腫瘤的研究，但是抗腫瘤抗生素研究有別于腫瘤發病機理研究，也有別于一般的藥理與實驗治療研究。從微生物產物中發現和研制抗腫瘤抗生素，是極其復雜的、綜合性極強的工作，被稱為“一條龍”，大致可分為五部分：①獲得產生菌：從全國各地采集的土壤樣本中，培養、分離數以千計的菌株。②制備發酵液樣品：將各種各樣的菌種進行培養發酵，取得為數眾多的發酵液樣品。③初篩檢測：對大量的發酵液樣品進行篩選，檢出有潛在抗腫瘤活性的樣品。④提取純化：對初篩陽性發酵液樣品中的有效物質，進行提取與純化。⑤動物實驗療效評價：利用實驗動物腫瘤模型，觀察提取物的療效。

其實，要在微生物培養液里找尋潛在的、具有抗腫瘤活性的物質成分，困難異常。即使在篩選的發酵液樣品中有這種活性物質，往往因含量太低，一般的方法未能檢出；或因不同批次發酵液樣品中活性成分含量的變化，這次檢測陽性，下次檢測可能變為陰性。研究所建立初期，曾開展較大規模的抗腫瘤抗生素篩選。那時，在大躍進的激情歲月里，研究組人員3年多夜以繼日，篩選了數以萬計的微生物菌株樣品，有如大海撈針，竟沒有找出一個有價值的抗腫瘤抗生素。

面對失敗，甄永蘇沒有抱怨，更沒有退縮；經過總結和思考，對以往采用的初篩方法??美藍試管法提出了質疑。同時，積極開始探索建立新的方法。1965年，經過大量縝密的試驗，甄永蘇建立了“抗組織細胞譜”方法并應用于篩選，獲得陽性的684號菌株，其活性成分經理化性質研究，證明為mithramycin，定名為光輝霉素。在此基礎上，1966年，甄永蘇又建立了一種新的初篩方法??“精原細胞法”。隨后的篩選工作結果證明：“精原細胞法”有助于檢測發現微生物培養液中的抗腫瘤活性物質，在尋找各種抗腫瘤抗生素中發揮了重要作用。

從上世紀60年代以來，甄永蘇率領他的研究團隊，使用多種篩選模型和方法，篩選了近10萬個微生物菌株樣品，曾檢出抗腫瘤抗生素30余種，并對以下6種進行了研究開發。①爭光霉素：20世紀60年代后期，日本學者報道抗腫瘤抗生素博來霉素的臨床療效，引起各國關注。1969年，甄永蘇研究組從我國土壤中找到了相關的產生菌，并確定其產生活性物質的抗腫瘤效果，1970年研制成功爭光霉素，進入臨床驗證，1971年通過鑒定投產。②平陽霉素：它是博來霉素類的抗腫瘤抗生素新品種。博來霉素制品是含有13種組分的復合物，其中主要組分為A2；而平陽霉素是單一組分A5。博來霉素的主要毒性是肺毒性。平陽霉素的肺毒性比博來霉素低，抗腫瘤作用強。臨床研究證明，平陽霉素對頭頸部鱗癌、宮頸癌、絨癌、食管癌等有較好療效。自1979年以來，已成為我國臨床常用抗癌藥物，被收錄于《中華人民共和國藥典》，列入國家基本藥物。③光輝霉素：從我國土壤微生物中找到的抗腫瘤物質，經研究證明，臨床治療睪丸胚胎癌等有良好療效。曾于1971年通過鑒定投產。④博安霉素：研究證明，博安霉素對在裸鼠異種移植的人體癌瘤有顯著療效。博安霉素屬國家一類新藥，經臨床研究確定，對頭頸部鱗癌、淋巴瘤等有療效。⑤力達霉素：是利用“精原細胞法”進行大量篩選放線菌發酵產物發現的新型烯二炔化合物。研究證明，它在體外試驗對癌細胞有極強殺傷作用，其活力明顯高于阿霉素；動物體內試驗有顯著療效。其獨特的作用機制，可誘導腫瘤細胞凋亡；可導致DNA雙鏈斷裂，作用點有核苷酸序列特異性。目前已進入臨床二期研究。⑥云南霉素：從承擔國家自然基金重大項目“云南省放線菌生態分布及資源前期開發”的課題研究中，采取新的篩選路線與方法，發現了新結構的抗腫瘤抗生素云南霉素，繼而對云南霉素進行結構改造，研究其同系化合物的抗腫瘤作用。

抗體藥物與癌癥靶向治療

1979年10月，甄永蘇作為訪問學者，到美國約翰斯?霍普金斯大學醫學院藥理與實驗治療學系從事研究工作。當時，單克隆抗體（單抗）的制備技術與應用正處于發展初期，由于單抗對相應的抗原（靶分子）具有高度特異性，不僅可以作為分子生物學研究的工具，而且可以用作疾病的診斷劑；而特別引人矚目的是??單抗可能作為靶分子特異性的治療劑，用于治療包括癌癥在內的各種重大疾病。

甄永蘇對單抗用于治療腫瘤的前景特別關注。他回國后率先開展抗腫瘤抗體靶向藥物的研究工作。他主持研究和構建對白血病細胞具有特異性殺傷作用的抗體??藥物偶聯物。應用雜交瘤技術制備了小鼠單抗和大鼠單抗，分別與藥物進行偶聯，并確定偶聯物的體外和動物體內療效。利用抗肝癌細胞單抗分別與平陽霉素或博安霉素制成的偶聯物，經實驗證明對腫瘤靶細胞顯示選擇性殺傷，在裸鼠體內顯示特異性分布以及對裸鼠移植的人體癌瘤有顯著療效。

在腫瘤靶向抗體藥物的研究中，甄永蘇提出了抗體藥物高效化和小型化的研究方向。所謂高效化是指利用高效“彈頭”藥物制備抗體??藥物偶聯物，以求大大增強對腫瘤靶細胞的殺傷作用。他發現和確定力達霉素（C-1027）對腫瘤細胞有極強的殺傷作用，按IC50（50%抑制腫瘤細胞克隆生成的濃度）進行比較，力達霉素比甲氨蝶呤、阿霉素等化療藥物強1000倍以上。他的研究組利用基因工程技術，構建了一系列不同大小的抗體片段，并分別與力達霉素制成融合蛋白。初步形成一個制備高效化、小型化抗體藥物的新技術平臺。在腫瘤靶向抗體藥物的高效化、小型化方面達到了新的高度。

新靶點與生化調節藥物研究

作為客座教授，甄永蘇1981年在美國印第安納大學醫學院，從事腫瘤細胞生化代謝與生化藥理研究，課題是關于核苷轉運抑制劑對腫瘤細胞代謝的影響。經過探索與實驗，他證明具有抑制核苷轉運作用的雙嘧達莫（又稱潘生�。�，可以增強阿西韋辛（acivicin，一種抗代謝藥）對腫瘤細胞的抑制作用。這是首次實驗證明，用阻斷“核苷補救”途徑的核苷轉運抑制劑（潘生丁），可以增強阻斷“從頭合成”途徑的抗代謝藥物的效果。在此基礎上，甄永蘇指出抗代謝藥與核苷轉運抑制劑聯合使用的重要性，提出了以“核苷轉運”作為腫瘤化療靶點，利用核苷轉運抑制劑，增強抗癌藥物療效的新策略。

甄永蘇回國后進一步開展抗腫瘤生化調節的研究，以“核苷轉運”作為篩選靶點，尋找新型的抗腫瘤生化調節藥物。經過建立檢測方法和開展篩選植物產物和微生物來源的樣品，他發現了多種天然來源物質具有抑制核苷轉運活性，可增強藥物的抗腫瘤作用并可逆轉腫瘤細胞的多藥抗藥性。他主要開展的工作為：①綠茶提取物（茶多酚）的研究：實驗證明可增強阿糖胞苷、甲氨蝶呤等藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，并可提高動物體內實驗的療效。②肉桂酸類化合物的研究：對我國云南省土壤分離的放線菌進行篩選，發現6011W菌株的發酵液具有抑制核苷轉運活性，其中的一種活性成分為肉桂酰胺。研究證明，肉桂酰胺具有抑制實驗動物的腫瘤轉移的作用。③大黃素類化合物的研究：發現霉菌C3368菌株的發酵液，有抑制核苷轉運活性，其中一種活性成分為甲基大黃素。研究表明，大黃酸可增強絲裂霉素對腫瘤細胞的作用。在裸鼠移植人體癌瘤的模型研究證明，賴氨大黃酸可以增強紫杉醇對乳腺癌的療效。

利用“核苷轉運”作為靶點，不僅可以為設計聯合用藥方案提供依據，而且可以為研制治療腫瘤的生化調節藥物開辟新途徑。

在60年的科研實踐中，甄永蘇院士深深體會到，從事科研工作“貴在堅持”，也“貴在應變”。比如在開展篩選工作的早期，他和研究組大干3年，篩選了幾萬個菌種，卻基本一無所獲，是堅持讓他取得了令人矚目的成果。單克隆抗體靶向藥物研究，即使在國際上曾一度出現低潮的時候，他也不言放棄，終于在研制小型、高效的抗體靶向藥物中作出新的貢獻。

“行百里者半九十”??源自西漢《戰國策》的名句，是甄永蘇的座右銘，激勵了他一生。而具有這種精神品格的人，必將百折不撓，玉汝于成。

我從1960年畢業分配到研究所就認識甄永蘇，那時建所不久只有幾十名科技人員，且多是年輕人，印象中他為人謙和、沉穩，是年輕人中較長的青年才俊。大家習慣稱呼從醫學系畢業來的為大夫，于是我們叫了幾十年的甄大夫。

隨著歲月走過半個多世紀，甄大夫作為研究所腫瘤研究室的創始人、我國最早從事抗腫瘤抗生素研究工作的奠基人之一，已收獲了累累碩果，成為我國著名的微生物藥學、生物技術藥學以及腫瘤藥理學等數個學術領域的大家，被評選為中國工程院院士。

他的成功，無疑是始終不渝地遵循著自己“勤奮、敬業、樂群”的座右銘，并扎扎實實努力實踐的結果。而在這里，我僅就一些往事突出表述他的“樂群”。在我落筆寫此文時，有意搜索認識甄大夫50多年來的記憶，想找到哪怕一點他發過脾氣，或者稍有激動，甚或只背后發點牢騷等等的小例子，結果還真沒有！

新抗生素包括抗腫瘤抗生素的篩選，不僅與所有新藥篩選一樣是一項復雜的系統工程，且因初篩樣品來源于由土壤微生物分離的菌種發酵液或粗提品，其成分非常復雜，所含有效成分極其微量，使研究包含了更多的環節與變數，需要組織起包含更多學科和專業人員在內的龐大任務組來完成。全所有多少新抗生素的苗頭，就有多少個這樣跨科室的大任務組。我們稱之為一串串糖葫蘆，也叫一條條小龍。一些科技人員可能同時參加一個以上的任務組，彼此常有交叉。可想而知，其中的問題、矛盾，甚至是是非非肯定是少不了的�？蒲蓄I導和組織管理的重點就是要及時發現、抓準，并解決出現問題的環節，以推動全盤工作進展。幾十年來，甄大夫作為腫瘤研究室的主任和大任務組的組長，始終嚴于律己，寬厚待人，用平靜的心態理解周圍，包容甚至容忍他人的缺點，平靜做人，平靜處事；遇到困難或挫折也從不怨天尤人、自亂方寸�？梢哉f是一位識大局、知環境、尊重別人、善于共事的領導。

早年，為篩選新的抗腫瘤抗生素，國內外學者曾建立和使用多種不同的初篩模型和方法，其中甄大夫研究建立了以小鼠精原細胞法為主體的多種體內外篩選模型。記得就在精原細胞法用于篩選不久的一次業務討論會上，一位生化專業畢業的年輕人武斷地說：“用精原細胞法能篩出什么東西？沒有用！”當時一位負責菌種篩選的老專家發言了：“用精原細胞法篩選菌種發酵液，具有用量小、敏感性高等優點。你說精原細胞法不行，那你有好方法拿出來呀！在沒有拿出更好的方法以前，我還得用這個方法篩。”會上氣氛有點針鋒相對。而甄大夫本人無論當時在會上還是過后在會下，都沒有對此表示過任何不滿。令我感嘆真是有容乃大！后來的事實證明，用精原細胞法篩選到了結構新、活性高、作用機制獨特的力達霉素等新抗腫瘤抗生素，以及一些有臨床實用價值的已知抗腫瘤抗生素新品種。

在與外單位的合作中，甄大夫也同樣具有良好的口碑。記得早在上世紀70年代我們研究所的儀器設備和實驗條件比較差，在開展平陽霉素相關細胞生物學與分子生物學研究方面遇到不少困難，為此甄大夫派李電東、于濱等去北京師范大學進行合作。無論是在當時簽訂合作協議還是在后來長達數年的合作中，雙方始終保持了和諧、密切的關系，不僅順利完成了研究任務，培養了專業人才，還都發表了不少論文。師范大學的老師們常說：同你們合作心情非常愉快，不像有的單位爭我是第一作者，你是第二作者，從來沒有出現過這些問題。直至近年兩位師大的老教授還在說：跟你們的合作是最愉快、最值得回憶的。

一個有大成就的人，總是和他寬廣的胸懷、坦蕩的氣度形影相隨的，這也是人們常說的做事先做人。甄院士在踐行“勤奮、敬業”的同時，也一直努力修煉著座右銘中的“樂群”。正因為他具有深厚的素養與高尚的品格，使他事業的成功順理成章，自然天成！